Alcaloides pirrolizidínicos

Los alcaloides pirrolizidínicos (AP) y sus N-óxidos son un grupo amplio de metabolitos secundarios producido por ciertas plantas, que pueden resultar hepatotóxicos.

Dado que presentan efectos antinutritivos sobre insectos herbívoros no especializados, se considera que son parte de las estrategias defensivas de las especies vegetales que los producen. La molécula de AP comprende un heterociclo pirrolizidínico, con un grupo metilo y un sustituyente hidroxilo (necina).

Existen 4 bases necinas básicas: platinecina, retronecina, heliotridina y otonecina. Dadas todas las combinaciones químicas posibles de estas estructuras, podría haber más de 600 moléculas diferentes de alcaloides pirrolizidínicos, y hasta el momento se han identificado más de 350 en diversas plantas de todo el mundo.

Si bien más de 6.000 especies de plantas son productoras de alcaloides pirrolizidínicos, son pocas las familias botánicas que en general los producen. Estas sustancias se encuentran principalmente en Boraginaceae (varios generos), Asteraceae (tribus Senecioneae y Eupatorieae), Orchidaceae (9 generos) Fabaceae (genero Crotalaria) y Apocynaceae. Sólo el ubicuo género Senecio, representa más de 3000 especies distribuidas en todo el globo.

El patrón de los AP varía ampliamente y depende de factores como:

• La variedad de la planta
• Las condiciones climáticas
• Periodo de muestreo
• Parte de la planta analizada

Los alcaloides básicos parecen ser que se acumulan más en las semillas mientas que los N-oxidos se concentrarían en las partes verdes de las plantas.

Se han identificado los siguiente AP con cierta importancia por su incidencia en alimentos (y piensos):

• AP tipo Senecionina: acetylerucifolina, erucifolina, integerrimina, jacobina, jacolina, jaconina, jacozina, retrorsina, senecionina, senecifillina. Estos AP se encuentran principalmente en la tribu Senecioneae (familia Asteraceae), aunque también pueden encontrarse en las plantas Crotalaria spp. (familia Fabaceae).
• AP tipo Licopsamina: acetilequimidina e isomeros, equimidina e isomeros, equivulgarina, licopsamina e isomeros, vulgarina. Estos AP pueden encontrarse en la familia Boraginaceae y en Eupatorieae (familia Asteracea).
• AP tipo Heliotrina: europina, heliotrina, lasiocarpina. Estos AP se dan en plantas Heliotropium spp. (familia Boraginaceae).
• AP tipo Monocrotalina: fulvina, monocrotalina, retusamina, tricodesmina. Estos AP se encuentran en las plantas Crotalaria spp. (familia Fabaceae).

Las AP son de origen vegetal exclusivo. Como regla general, cuanto más cercana sea la relación de los alimentos con las plantas que puedan contener AP, mayor será el nivel de AP en el producto final. Entre los alimentos referidos en los estudios sobre AP y donde se establecen límites legales en cuanto a su presencia:

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) los ha clasificado como “posiblemente carcinógenos para el ser humano” (grupo 2B).

Según los últimos datos de EFSA, los PA 1,2-insaturados pueden actuar como genotóxicos y carcinógenos en humanos.

Los AP no son tóxicos por sí mismos, sino a través de sus productos metabólicos, ya que son transformados por las enzimas hepáticas citocromo en pirroles, que son los que causan daño a nivel cromosómico.

La toxicidad de los AP 1,2-insaturados en animales de experimentación se caracteriza por hepatotoxicidad, toxicidad del desarrollo, genotoxicidad y carcinogenicidad. Algunos también exhiben toxicidad pulmonar. El hígado es el sitio primario para la genotoxicidad de los 1,2-PA insaturados.

Los AP tienen un perfil tóxico común, siendo el hígado el principal órgano diana. Los principales signos de toxicidad en todas las especies animales incluyen varios grados de daño hepático progresivo.

Otros efectos observados incluyen proliferación de conductos biliares, megalocitosis hepática y fibrosis. También se han indicado efectos en otros órganos: pulmones (hipertensión pulmonar), sistema cardiovascular (hipertrofia ventricular derecha) y daño degenerativo en los riñones. El efecto más importante en el hombre es la enfermedad veno-oclusiva hepática.

Con relación a los valores guía toxicológicos para AP, el Panel CONTAM de EFSA no ha podido establecer una dosis de referencia aguda (ARfD). La limitada información disponible sobre casos de intoxicaciones humanas permitió identificar la menor dosis conocida en aproximadamente 2 mg/kg p.c./día (1-3 mg/kg p.c./día) asociada a efectos agudos/a corto plazo (EFSA, 2017).

Con respecto a los efectos crónicos, el Panel CONTAM de EFSA (2017) ha actualizado el punto de referencia (RP) para llevar a cabo la evaluación del riesgo crónico. Ha seleccionado la BMDL10 de 237 µg/kg p.c./día derivada de la incidencia de hemangiosarcoma hepático en ratas hembra expuestas a riddellina, para realizar la evaluación del riesgo de los AP 1,2-insaturados asumiendo la misma potencia para todos ellos. Previamente se había venido usando la BMDL10 de 70 µg/kg p.c./día para la lasiocarpina. Ambos AP están clasificados entre los más tóxicos. El Panel concluyó que el cambio de RP mantiene la naturaleza conservadora de las evaluaciones de riesgos previas.

La exposición a estos alcaloides conlleva un riesgo potencial para la salud humana, especialmente en el caso de los consumidores frecuentes y de grandes cantidades de té e infusiones de hierbas en la población general, y, en particular, en el caso de los grupos de población más jóvenes.

El Comité Científico de la AESAN concluyó que, conforme a los datos disponibles actualmente y la estimación realizada teniendo en cuenta todas las incertidumbres identificadas en el proceso de evaluación de riesgos, la ingesta de AP a través del consumo de polen puede dar lugar a riesgos crónicos en la población española, salvo que se consideren consumos muy bajos. No se considera probable, sin embargo, la aparición de riesgos agudos.

Además, este mismo comité científico estimó que para llevar a cabo una evaluación del riesgo más realista sería necesario contar con datos adicionales sobre la caracterización toxicológica de los AP individuales, así como realizar estudios de consumo de polen en la población española. Igualmente, se estima la conveniencia de establecer límites legales en cuanto al contenido de AP con el fin de limitar la exposición.

En 2016 EFSA publicó un informe científico con relación a la exposición dietética a AP en la población europea. En este informe, para estimar la exposición crónica se utilizaron los límites inferior y superior de los contenidos de AP encontrados (LB= 235 y UB= 253 µg/kg) obteniéndose valores de entre 0,7 y 12 ng/kg p.c./día. Para estimar la exposición aguda se utilizaron los datos del percentil 90 (LB-P90= 967 µg/kg, UB-P90= 974 µg/kg) obteniéndose valores de entre 2,8 y 44 ng/kg p.c./día. En ambos casos se utilizaron datos del grupo “sólo consumidores”, es decir el grupo con mayor nivel de exposición.

Aunque en el informe no se recoge el dato de consumo de polen utilizado para derivar la IDE, asumiendo un adulto de 70 kg p.c., éste oscilaría entre los 0,2-3 g de polen al día. Si en lugar de usar estos datos de ingesta se utilizan los indicados por Komosinska-Vassev et al. (2015) los resultados obtenidos en adultos serían más elevados (ver tabla).

EFSA (2012) considera que la evaluación de la exposición en adultos y niños pequeños (1-3 años) en el marco de una evaluación de riesgos es suficiente ya que incluiría la exposición de niños de mayor edad y adolescentes, ya que probablemente serían datos intermedios entre ambos grupos de población.

EFSA (2017) indica la necesidad de disponer de más datos toxicológicos en relación a los AP más frecuentemente encontrados en alimentos. En particular, información sobre la toxicocinética, activación metabólica y potencia carcinógena de los AP.

El Panel CONTAM de EFSA identificó una lista de 17 AP de relevancia para ser monitorizadostanto en alimentos como en piensos (EFSA, 2017). Estos AP son los siguientes: intermedina/licopsamina, intermedina-N-óxido/licopsamina-N-óxido, senecionina/senecivernina, senecionina-N-óxido/senecivernina-N-óxido, senecifilina, senecifilina-N-óxido, retrorsina, retrorsina-N-óxido,equimidina, equimidina-N-óxido, lasiocarpina, lasiocarpina-N-óxido y senkirkina. No todos ellos han sido analizados en las muestras. Llama la atención que entre los 17 AP señalados por EFSA como relevantes no se haya incluido la riddellina, puesto que la caracterización del riesgo crónico se basa en la BMDL10 de este AP en particular

El límite de detección (LOD) de la técnica utilizada (LC-MS/MS) no se ha proporcionado, tan sólo los límites de cuantificación (LOQ) y éstos varían para un mismo AP en función del año de realización del análisis.

Algunos LOQ no son adecuados según EFSA, aunque se corresponden a AP no considerados entre los 17 de especial relevancia.

EFSA (2017) recomendó desarrollar métodos analíticos más sensibles y selectivos para valorarla presencia de AP en alimentos y piensos y así disminuir la incertidumbre en la evaluación de la exposición.

Con respecto al consumo de polen (estimación de la IDE):

Aunque se conoce el dato de concentración de AP en las muestras utilizado en EFSA (2016) para derivar la IDE, no se especifica cuál ha sido el dato de consumo empleado. Realizándose el cálculo se obtiene un dato de ingesta poco realista en base a las recomendaciones de los fabricantes y de la bibliografía científica. Se realiza en base a la BMDL10 de un AP concreto, riddellina, considerado entre los más tóxicos, el cual no tiene por qué estar presente en las muestras de polen, sobreestimándose por tanto el riesgo.

De hecho, según EFSA (2017) para complementos alimentarios (extractos de plantas y complementos basados en polen) en general la principal contribución al total de AP procede de licopsamina, intermedina y sus N-óxidos.

El cálculo del MOE asume un consumo diario del alimento en cuestión (polen) durante toda la vida, lo que puede sobreestimar el riesgo si no es éste el patrón de consumo seguido.

No hay actualmente ningún método para descontaminar productos o materias primas que contengan AP.

La aplicación de unas prácticas agrícolas correctas (basadas en la eliminación de las malas hierbas) se presenta como la única forma de reducir las contaminaciones por AP de las materias primas y los piensos.

En 2014 el Codex Alimentarius publicó una norma internacional para prevenir los riesgos de los PA. Código de prácticas para el control de malezas a fin de prevenir y reducir la contaminación de los alimentos y los Piensos con Alcaloides de pirrolizidina. CAC-RCP 74-2014.

En la transformación de los alimentos, es importante aplicar las buenas prácticas de higiene y los programas de análisis de peligros y puntos de control crítico (APPCC).

Los límites máximos de contenido de alcaloides pirrolizidínicos en los alimentos están regulados en la Unión Europea por el Reglamento (UE) 2023/915 de la Comisión de 25 de abril de 2023 relativo a los límites máximos de determinados contaminantes en los alimentos y por el que se deroga el Reglamento (CE) nº 1881/2006.

Tabla 2. Límites máximos permitidos de PA en alimentos.